OTRA MIRADA DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁTICO

Esta es una transcripción del Comité del NICE (National Institute for Health and Care Exellence) Inglés, en el cual analizan las terapias dirigidas en cáncer de colon y su relación con el costo que tienen y los pocos beneficios que se obtienen. Es de hacer notar que no analizan los pacientes que se benefician, ya que esto se sabría si se publicara el NNT (Número de pacientes a tratar, para obtener un resultado). Esta Institución basa sus resultados en comparar los resultados de los grupos de tratamiento en conjunto y los gastos que de ello se derivan.

Si quiere tener una visión más amplia siga el link  http://guidance.nice.org.uk/ta118

Key conclusion
Cetuximab monotherapy or combination chemotherapy, bevacizumab in combination with non-oxaliplatin (fluoropyrimidine-based) chemotherapy, and panitumumab monotherapy are not recommended for the treatment of people with metastatic colorectal cancer that has progressed after first-line chemotherapy. This is because:
·                             It was not possible to confirm by how much bevacizumab in combination with non-oxaliplatin (fluoropyrimidine-based) chemotherapy would extend life when used as second-line therapy, and evidence from previous assessments of bevacizumab with other combination regimens or for first-line treatment does not allow a justification for a positive recommendation in this appraisal.
·                             The ICERs for cetuximab monotherapy or combination chemotherapy and for panitumumab monotherapy were very high (£90,000, £88,000 and £110,000–£150,000 per QALY gained respectively) and therefore these technologies did not represent a cost-effective use of NHS resources.
Current practice Clinical need of patients, including the availability of alternative treatments	The Committee heard from the clinical specialists and patient experts that there are limited treatment options for people with metastatic colorectal cancer that has progressed after treatment with first-line chemotherapy.
	For second-line therapy in people whose disease has progressed despite first-line treatment, NICE technology appraisal guidance 93 recommends monotherapy with irinotecan as an option for people who received FOLFOX as first-line treatment, and FOLFOX as an option for people who received FOLFIRI as first-line treatment.
The technology	The Committee agreed that KRAS testing was an innovation in the treatment of metastatic colorectal cancer. The Committee was not presented with a case, substantiated by data, that the technologies under consideration add demonstrable and distinctive benefits of a substantial nature that have not already been adequately captured in the QALY measure.
Proposed benefits of the technology How innovative is the technology in its potential to make a significant and substantial impact on health-related benefits? What is the position of the treatment in the pathway of care for the condition?	The UK marketing authorisation for bevacizumab is in combination with fluoropyrimidine-based chemotherapy for the treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum.
	Cetuximab has a UK marketing authorisation for the treatment of patients with EGFR-expressing, KRAS wild-type metastatic colorectal cancer, in combination with irinotecan-based chemotherapy or FOLFOX (5-FU and folinic acid and oxaliplatin) or as a single agent in patients whose disease has failed to respond to oxaliplatin and irinotecan-based therapy, and who are intolerant to irinotecan.
	Panitumumab has a UK marketing authorisation as a 'monotherapy for the treatment of patients with EGFR-expressing metastatic colorectal cancer with non-mutated (wild-type) KRAS after failure of fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and irinotecan-containing chemotherapy regimens'.
	The Committee did not discuss specific issues around the adverse reactions to the technologies appraised but it was aware of the special warnings and precautions for use outlined in the SPCs for bevacizumab, cetuximab and panitumumab.
Adverse reactions
Evidence for clinical effectiveness Availability, nature and quality of evidence	The Committee noted the only evidence identified for the clinical effectiveness of bevacizumab as second-line treatment for metastatic colorectal cancer was one RCT (the E3200 trial) in which bevacizumab was given with oxaliplatin-containing chemotherapy, and two non-randomised observational studies using data from the BRiTE and ARIES patient registries. The Committee agreed that the evidence presented by the manufacturer could not be used to establish the overall survival gain with bevacizumab plus non-oxaliplatin chemotherapy as second- or third-line treatment for people with metastatic colorectal cancer that had not responded to first-line or second-line chemotherapy.
	The only evidence for the clinical effectiveness of cetuximab was one RCT (the CO.17 trial) in people with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer that had progressed after first-line chemotherapy. The Committee noted that the people in the CO.17 trial had previously received oxaliplatin- and irinotecan-based therapy, and that the trial had shown a median overall survival of 9.5 months for cetuximab plus best supportive care compared with 4.8 months for best supportive care alone.
	The Committee noted that there were no head-to-head trials of cetuximab plus irinotecan compared with best supportive care in KRAS wild-type colorectal cancer. The Committee agreed that the results of the mixed treatment comparisons should be interpreted with caution, and concluded that the estimates of overall survival for cetuximab plus irinotecan were subject to a high degree of uncertainty.
	The only evidence for the clinical effectiveness of panitumumab monotherapy came from one RCT (the Amgen trial) in people with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer that had progressed after first-line chemotherapy. However, people in the trial had previously received both oxaliplatin- and irinotecan-based therapy, that is, panitumumab was given as third-line or subsequent therapy. The Committee noted that although a benefit in progression-free survival of 5 weeks was associated with panitumumab monotherapy relative to best supportive care, no statistically significant effect on overall survival was observed and therefore the magnitude of this benefit was uncertain.
	The Committee did not discuss specific issues around the relevance to general clinical practice in the NHS.
Relevance to general clinical practice in the NHS Uncertainties generated by the evidence	The uncertainties were:
	·                             the overall survival gain with bevacizumab plus non-oxaliplatin chemotherapy in people with metastatic colorectal cancer who had previously received chemotherapy
	·                             the estimates of overall survival for cetuximab plus irinotecan based on the mixed treatment comparison
	·                             the magnitude of the survival benefit of panitumumab relative to best supportive care.
	None considered.
Are there any clinically relevant subgroups for which there is evidence of differential effectiveness? Estimate of the size of the clinical effectiveness including strength of supporting evidence	The Committee concluded that there was sufficient evidence to show that cetuximab plus best supportive care gave greater benefit in terms of both progression-free survival and overall survival than best supportive care alone.
	The Committee concluded that panitumumab provided a survival benefit relative to best supportive care, but that the magnitude of this benefit was uncertain.
Evidence for cost effectiveness	Two economic models were available for this appraisal, one from the manufacturer of cetuximab and one from the Assessment Group.
Availability and nature of evidence Uncertainties around and plausibility of assumptions and inputs in the economic model	The uncertainties were:
	·                             the mean time on cetuximab treatment
	·                             the overall survival estimates used in the economic models for panitumumab and cetuximab in combination with irinotecan, which were based on the mixed treatment comparison.
	The Committee noted that the utility estimates for each of the disease states were not consistent with the expectation that quality of life worsens with progression of disease. The Committee also noted that the utility estimates in the model (for example, 0.81 for progression-free disease for cetuximab plus best supportive care) were similar to those expected for people of the same age without metastatic colorectal cancer. The Committee concluded that the utility values in the manufacturer's model were highly uncertain.
Incorporation of health-related quality-of-life benefits and utility values	None considered.
Have any potential significant and substantial health-related benefits been identified that were not included in the economic model, and how have they been considered?	None considered.
Are there specific groups of people for whom the technology is particularly cost effective? What are the key drivers of cost effectiveness?	The Committee noted that one of the main factors affecting the cost effectiveness of cetuximab was the assumption about the mean duration of treatment.
	For panitumumab, the estimate of overall survival was the main factor found to substantially change the ICER.
Most likely cost-effectiveness estimate (given as an ICER)	The most plausible ICER for cetuximab plus best supportive care was £90,000 per QALY gained and for cetuximab plus irinotecan plus best supportive care the ICER was £88,000 per QALY gained, both compared with best supportive care.
	It was not possible to specify a precise ICER for panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone, but this would likely lie between £110,000 and £150,000 per QALY gained.
Additional factors taken into account	N/A
Patient access schemes (PPRS) End-of-life considerations	The Committee agreed that the life expectancy of people with metastatic colorectal cancer treated with best supportive care in the second-line setting was less than 12 months.
	The Committee concluded that bevacizumab plus non-oxaliplatin chemotherapy did not meet all of the criteria for a life-extending, end-of-life treatment. This was because there was no evidence to show by how much bevacizumab plus non-oxaliplatin chemotherapy given as second-line treatment extended survival and bevacizumab has a marketing authorisation for a number of indications and therefore does not fulfil the criterion of being indicated for a small patient group.
	The Committee concluded that cetuximab did not meet all of the criteria for a life-extending, end-of-life treatment because the cumulative population covered by the indications in the marketing authorisation for cetuximab was likely to be over 10,000 patients and was not small.
	The Committee noted that in the near future, panitumumab will be licensed for the treatment of metastatic colorectal cancer in a patient population of similar size to that for cetuximab. The Committee noted that the most plausible ICER for panitumumab monotherapy lies between £110,000 and £150,000 per QALY gained. Therefore, the Committee concluded that, even if all the criteria for a life-extending, end-of-life treatment were met for panitumumab monotherapy, the additional weight that would need to be assigned to the QALY benefits would be too great to justify it as an appropriate use of limited NHS resources.
	The Committee heard that people with colorectal cancer in England are becoming increasingly worried about what they perceive to be unequal access to treatment with biological drugs, which are currently only provided to some patients through the Cancer Drugs Fund.
Equalities considerations and social value judgements

RESUMEN DEL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO Y TERAPIAS DIRIGÍDAS DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁTICO NO QUIRURGICO

Quimioterapia y terapia dirigida

En la actualidad, hay ocho fármacos activos y aprobados para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que se usan solos o en combinación con otros medicamentos:

·                                 5-FU.

·                                 Capecitabina

·                                 Irinotecán.

·                                 Oxaliplatino.

·                                 Bevacizumab.

·                                 Cetuximab.

·                                 Aflibercept.

·                                 Panitumumab.

Las combinaciones de fármacos pueden ser resumidas en las siguientes:

Ø      FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):

Ø      Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):

Ø      Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):

Ø      Régimen CAPOX: (Capecitabina, más oxaliplatino)

Ø      Régimen FUFOX: (Oxaliplatino  más leucovorina  más 5-FU)

Ø      Régimen FUOX:

Ø      El régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):

Ø      Régimen XELOX: Capecitabina MÁS oxaliplatino

5-FU

Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los ensayos clínicos de quimioterapia con pacientes de enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y prolongación del tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad (PTA), así como una mejor supervivencia y calidad de vida para quienes recibían quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo. En varios ensayos se analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes con 5-FU y leucovorina usando diferentes dosis y programas de administración; se hallaron resultados básicamente equivalentes con una mediana de supervivencia en el rango de 12 meses.

Metaanálisis de 13 trabajos randomizados controlados publicados entre 1983 y 1998 que involucró  más de 1300 pacientes comparando 5-fluoruracilo vs. el mejor tratamiento de soporte. [Colorectal Cancer Collaborative Group BMJ 2000; 321; 1-5]

Si bien la quimioterapia mejoró la supervivencia y el tiempo medio a la progresión aunque este beneficio fue modesto. Tiempo medio a la progresión 4 vs. 10 meses. Supervivencia media 8 vs 11.7 meses (p < 0.001)

La evidencia era pobre con respecto a la toxicidad del tratamiento, control de síntomas y calidad de vida.

El 5-Fluorouracilo en infusión continua es superior al régimen en bolo en términos de respuesta tumoral (22% vs. 14% p< 0.002) con un ligero incremento, no clínicamente significativo en supervivencia global (12.1 m vs. 11.3 p< 0.04)

La toxicidad hematológica es menos importante en el régimen de infusión continua, pero el síndrome mano-pie más frecuente en este grupo de pacientes.

Capecitabina

Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, dos estudios aleatorizados mostraron que la capecitabina se relacionaba con una eficacia equivalente cuando se la comparó con el régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y leucovorina. [Grado de comprobación: 1iiA]

Irinotecán

Tres estudios aleatorizados mostraron mejoría en las tasas de respuesta, supervivencia sin avance (SSA) y SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con 5-FU y leucovorina.

Datos probatorios (irinotecan):

1. Un estudio intergrupal, (NCCTG-N9741) comparó luego los regímenes IFL y FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea con pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

·                                 Los pacientes asignados al régimen FOLFOX4 presentaron una mejoría en la mediana de SSA (6,9 meses frente a 8,7 meses, P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P= 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) en comparación con los pacientes asignados al azar al régimen IFL.[Grado de comprobación: 1iiA]

2. De forma posterior, dos estudios compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los pacientes pasaran al tratamiento de primera línea una vez que mostraran evolución de la enfermedad.[Grado de comprobación: 1iiDiii]

·                                 La SSA y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento de ambos estudios.

3. Los ensayos Bolos, Infusional, o Capaceitabina con Irinotecán- Celexoxib se (BICC-C) evaluaron varios regímenes distintos con base en el irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente como FOLFIRI, mIFL y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[grado de comprobación: 1iiA]

·                                 En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes, pero se canceló temprano debido a escasa inscripción.

·                                 Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor SSA que los pacientes asignados a mIFL (7,6 m frente a 5,9 m, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 m frente a 5,8 m, P = 0,015).

·                                 Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más elevadas de grado 3 o más de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie.

Desde la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o de FOLFIRI se considera aceptable como tratamiento de primera línea para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

Cuando se usa un régimen con base en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, se prefiere FOLFIRI.[Grado de comprobación: 1iiDiii] (

Oxaliplatino

En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de sustituir 5-FU en infusión por capecitabina. En dos estudios de fase III se evaluaron el régimen FUOX versus el CAPOX.

Datos probatorios (oxaliplatino):

1. El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX.

·                                 La mediana de SSA fue de 7,1 meses para el grupo tratado con CAPOX y de 8,0 meses para el grupo tratado con FUFOX (CRI = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43, P = 0,117) y el CRI estuvo en el rango de equivalencia preespecificado.

2. El Spanish Cooperative Group asignó al azar a 348 pacientes al régimen CAPOX o al régimen FUOX.

·                                 El PTA fue de 8,9 meses vs. 9,5 meses (P = 0,153) y alcanzó el rango de equivalencia previamente especificado.[Grado de comprobación: 1iiDiii]

Cuando se utiliza un régimen con base en oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de FUOX. La supervivencia aumenta en auqellos pacientes a los que se le puede administrar las 3 drogas

Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular. El bevacizumab se puede añadir razonablemente al FOLFIRI o al FOLFOX en pacientes sometidos tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.

Datos probatorios (bevacizumab):

1. Después de que se aprobara el bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir el régimen FOLFIRI con bevacizumab o el régimen mIFL con bevacizumab.

·                                 Aunque el criterio principal de valoración, la SSA, no fue significativamente diferente, los pacientes asignados a FOLFIRI con bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (todavía no alcanzada durante la mediana de seguimiento de 22,6 m frente a 19,2 m, P = 0,007).

2. Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados anteriormente a IFL o IFL con bevacizumab.

·                                 Los pacientes asignados al azar al régimen IFL con bevacizumab tuvieron una SSA significativamente mejor (10,6 meses en el grupo al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de avance de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se le administró IFL y un placebo, correspondiendo a CRI de muerte = 0,66; P < 0,001).[Grado de comprobación: 1iiA]

3. A pesar de la carencia de información directa, en la práctica estándar, el bevacizumab se agregó al FOLFOX como régimen estándar de primera línea considerando los resultados del NCCTG-N9741. Posteriormente, en un estudio aleatorizado de fase III, los pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV sin tratamiento previo fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial de 2 × 2 para CAPOX comparado con FOLFOX4, y luego a bevacizumab comparado con placebo. La SSA fue el criterio principal de valoración.

·                                 En este estudio, 1.401 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada, y la mediana de la SSA fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los que recibieron placebo (CRI = 0,83; intervalo de confianza [IC] 97,5%, 0,72–0,95, P = 0,0023).[Grado de comprobación: 1iiDiii]

·                                 La mediana de la SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI = 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03, P= 0,077).

·                                 La mediana de la SSA (bajo el análisis de intención de tratar) en los grupos que contienen CAPOX fue de 8,0 meses frente a 8,5 meses en los grupos que contienen FOLFOX4 (CRI = 1,04; IC 97,5%, 0,93–1,16), con el límite superior del IC 97,5%, notificado bajo al margen de no inferioridad preestablecido de 1,23.

·                                 El efecto del bevacizumab en la SG es probablemente menor que el que se observó en el estudio original de Hurwitz.

4. Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad avanzó con leucovorina 5-FU e irinotecán a FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab.

·                                 Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab presentaron una mejora estadísticamente significativa de la SSA (7,43 frente a 4,7 meses, CRI = 0,61; P < 0,0001) y SG (12,9 meses frente a 10,8 meses; CRI = 0,75; P = 0,0011).[Grado de comprobación: 1iiA]

Fundamentado en estos estudios, el bevacizumab se podría añadir de manera razonable al FOLFIRI o el FOLFOX para pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal metastásico. Una gran interrogante la constituyó si debería usarse el uso de bevacizumab luego que se justificara un tratamiento de primera línea cuando se bevacizumab como componente de tratamiento de segunda línea, luego de haber progresado el paciente a una primera línea con bevacizumab. En el 2012 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, se presentaron datos de un ensayo aleatorizado controlado. En el ensayo, 820 pacientes de cáncer colorrectal metastásico, luego que el cancer avanzara estando bajo quimioterapia de primera línea que incluyó bevacizumab, se asignaron aleatorizadamente para recibir quimioterapia sin bevacizumab o quimioterapia con bevacizumab. Los pacientes que recibieron bevacizumab presentaron mejoría en cuanto a la SG en comparación con los pacientes que no recibieron bevacizumab. La mediana de SG fue de 11,2 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia y 9,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,81; IC 95%, 0,69–0,94; prueba de rango sin estratificar, P = 0,0062). La mediana de supervivencia sin avance fue de 5,7 meses por cada paciente que recibió bevacizumab más quimioterapia y 4,1 meses para aquellos que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,68; 95% IC, 0,59–0,78; prueba de rango sin estratificar P < 0,0001).[Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio Phase III SAKK 41/06 Study se demostró que el mantenimiento del bevacizumab posterior a haber obtenido una respuesta, no tiene ninguna utilidad. [Grado de comprobación: 1iiA]

Aflibercept

Aflibercept es una molécula anti VEGF que ha sido evaluada como componente terapéutico de segunda línea en pacientes de cáncer colorrectal metastásico. En un ensayo, 1.226 pacientes fueron asignados al azar para recibir aflibercept (4 mg/kg IV) o placebo cada dos semanas en combinación con FOLFIRI. A los pacientes a quienes se les administró aflibercept más FOLFIRI presentaron una supervivencia significativa en cuanto a la SG relacionada con el placebo más FOLFIRI (CRI, 0,817; 95,34% IC, 0,713–0,937; P = 0,0032) con medianas de supervivencia de 13.50 meses versus 12,06 meses, respectivamente. Aflibercept también mejoró significativamente la SSE (CRI, 0,758; IC, 95%, 0,661–0,69; P < 0,0001), con una mediana de SSE de 6,90 meses versus 4,67 meses, respectivamente. Sobre la base de estos resultados, el uso de FOLFIRI más aflibercept es un régimen de segunda línea aceptable para pacientes que habían sido tratados previamente con quimioterapia con base en el FOLFOX.[Grado de comprobación: 1A] Si continuar con el bevacizumab o el iniciar aflibercept como tratamiento de segunda línea, es algo que no se ha abordado en un ensayo clínico, y por lo tanto no hay datos  disponibles.

Cetuximab

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Debido a que el cetuximab afecta la señalización de la tirosina cinasa en la superficie de la membrana celular, los tumores con mutaciones que causan activación de las vías descendientes del EGFR de la mutación KRAS, no son sensibles a sus efectos. Añadir el cetuximab a una quimioterapia multifármacos mejora la supervivencia en aquellos pacientes de cáncer de colon que carecen de la mutación KRAS (es decir tipo natural). Lo importante es que los pacientes de tumores con mutación KRAS pueden presentar un resultado peor cuando se añade cetuximab a los regímenes quimioterapéuticos multifármacos que contienen bevacizumab.

Datos probatorios (cetuximab):

1. Para los pacientes que han avanzado después de ser sometidos a regímenes con irinotecán, se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase II de cetuximab o irinotecán y cetuximab

·                                 La mediana de la PTA para pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses, y la mediana de la PTA para pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab fue de 4,2 meses. [Grado de comprobación: 1iiDiii]

·                                 En base a este estudio, el cetuximab se aprobó para su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento con 5-FU e irinotecán.

2. En el Crystal Study (NCT00154102) se asignó al azar a 1.198 pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI, con cetuximab o sin este.

·                                 La adición de cetuximab se relacionó con una mejora de la SSA (CRI = 0,85; IC 95%, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rangos logarítmicos), pero no de la SG.[Grado de comprobación: 1iiDii]

·                                 En estudios retrospectivos de pacientes de cáncer colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas al tratamiento con anticuerpos para el RFCE se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos naturales de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes en el codón 12 o 13 del gen KRAS).

·                                 Se realizó un análisis de subconjunto para evaluar la eficacia con respecto al estado del KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa de respuesta del tumor entre el estado de la mutación KRAS y el tratamiento (P = 0,03) pero no con la SSA (P = 0,07). Entre los pacientes con tumores de tipo natural KRAS, el CRI favoreció al grupo FOLFIRI con cetuximab (CRI = 0,68; IC 95%, 0,50–0,94).

3. En un ensayo aleatorizado, los pacientes de cáncer colorrectal recibieron capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab con cetuximab o sin este.

·                                 La mediana de SSA fue de 9,4 meses en el grupo que recibió cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibió cetuximab (P = 0,01).

·                                 En un análisis de subconjunto, los pacientes tratados con cetuximab con tumores que albergaban un gen KRAS mutado presentaron una disminución significativa de la SSA en comparación con los pacientes tratados con cetuximab con tumores KRAS de tipo natural (8,1 meses versus a 10,5 meses; P = 0,04).

·                                 Los pacientes con tumores con KRAS mutados tratados con cetuximab presentaron una SSA significativamente más corta que los pacientes de tumores con KRAS mutados que no recibieron cetuximab (8,1 meses vs. 12,5 meses; P = 0,003) al igual que la SG (17,2 meses versus a 24,9 meses; P = 0,03).[Grado de comprobación: 1iiDiii][Grado de comprobación: 1iiDiii]

4. El ensayo del Medical Research Council (MRC) (COIN [NCT00182715] trial) buscó responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea para pacientes con tumores KRAS de tipo natural era beneficioso.

·                                 Además, el MRC buscó evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua. Los 1,630 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a tres grupos de tratamiento:

·                                                         Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino.

·                                                         Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab.

·                                                         Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino intermitente.

·                                 Los análisis de las comparaciones entre el grupo A y B y el grupo A y C se analizaron y se publicaron por separado.

·                                 En los pacientes con tumores KRAS de tipo natural (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), la SG no difirió entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [rango intercuartil (RIQ) 10,3–29,2] en el grupo de control frente a 17,0 meses [IQR, 9,4–30,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95%, 0,87–1,23, P = 0,67). De forma similar, no hubo efecto en la SSP (8,6 meses [RIQ, 5,0–12,5] en el grupo de control vs. 8,6 meses [RIQ, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; 0,82–1,12, P = 0,60).[Grado de comprobación: 1iiA]

·                                 Las razones detrás de la carencia de beneficio al añadir cetuximab no están claras. Los análisis de subconjunto indican que el uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior, y el uso de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con cetuximab.

·                                 No hubo diferencia entre los pacientes bajo tratamiento continuo (grupo A) y los pacientes bajo tratamiento intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la población bajo intensión de curación (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IQR, 9,4–26,1) en el grupo A y 14,4 meses (IQR, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80%, 1,008–1,165). En la población de cada protocolo, que incluyó solo a esos pacientes que no habían evolucionado en la duodécima semana y que fueron asignados a continuar el tratamiento o ingresar en un receso quimioterapéutico (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IQR, 13,0–28,1) en el grupo A y 18,0 meses (IQR, 12,1–29,3) en el grupo C (CRI, 1,087, IC 95%, 0,986–1,198). Los límites superiores de IC para el CRI en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya predefinida. Mientras que la quimioterapia intermitente no se consideró no inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al resultado en los pacientes.

5. El estudio OPUS buscaba evaluar los efectos de añadir cetuximab a un tratamiento de primera línea con un régimen FOLFOX, en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, de fase ll con pacientes de cáncer colorrectal metastásico con expresión EGFR.

·                                 En un ensayo con 344 pacientes, se asignaron de manera aleatorizada para recibir FOLFOX-4 solo o FOLFOX-4 más cetuximab. No hubo diferencia estadística significativa en la tasa de respuesta o SSE.

·                                 En un análisis de subconjunto, los pacientes con tumores de tipo natural KRAS fueron analizados de manera separada. En la población con tumores de tipo natural KRAS, hubo una mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta (61% vs. 37%, P = 0,011) y PFS (7,7 meses vs. 7,2 meses, P = 0,0163).

·                                 En un análisis subconjunto, los pacientes con tumores mutantes KRAS que recibían FOLFOX4-cetuximab presentaron de manera significativa una peor SSA que los pacientes con tumores mutantes KRAS que recibían FOLFOX4 (5,5 meses vs. 8,6 meses, P = 0,0192).[Grado de comprobación: 1iiD]

Panitumumab

El panitumumab es un anticuerpo completamente humanizado versus el RFCE. La administración de fármacos y alimentos de USA aprobó el panitumumab para usarlo en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia. En ensayos clínicos, el panitumumab mostró eficacia como fármaco único o en tratamiento combinado, lo que fue congruente en cuanto a sus efectos en la SSE y la SG con el cetuximab. Parece haber en este un efecto de clase congruente.

Datos probatorios (panitumumab):

1. En un ensayo de fase III, los pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia se asignaron de manera aleatorizada a panitumumab o al mejor cuidado de apoyo.

·                                 Los pacientes que recibieron panitumumab presentaron una mejoría en cuando a la SSA (8 semanas vs. 7,3 semanas, CRI, 0,54; IC 95%, 0,44–0,66; P < 0,0001).[Grado de comprobación: 1iiDiii]

·                                 No hubo diferencia en la SG, se pensó que esto fue el resultado de que el 76% de los pacientes que recibieron los mejores cuidados médicos de apoyo se pasaron al grupo que recibió panitumumab.

2. En el estudio PRIME (NCT00364013), 1.183 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada a FOLFOX4 con panitumumab o sin este como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. El estudio fue modificado para aumentar el tamaño de la muestra para incluir pacientes con tumores KRAS del tipo natural y a pacientes con tumores KRAS mutantes de forma separada

·                                 Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSA en los pacientes con tumores KRAS de tipo natural que recibieron panitumumab-FOLFOX4 comparados con aquellos que recibieron solo FOLFOX4 (CRI = 0,80; IC 95%, 0,66–0,97; P = 0,02, se utilizó la prueba estratificada de rangos logarítmicos).[Grado de comprobación: 1iiDiii]

·                                 La mediana de la SSA fue de 9,6 meses (IC 95%, 9,2–11,1 meses) para pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC 95%, 7,5–9,3 meses) para aquellos en FOLFOX4. No hubo diferencias significativas en la SG entre los grupos (CRI = 0,83; IC 95%, 0,67–1,02; P = 0,072).

·                                 Para los pacientes con tumores KRAS mutantes, la SSA fue más precaria con la adición del panitumumab (CRI= 1,29; IC 95%, 1,04–1,62; P = 0,02, prueba estratificada de rangos logarítmicos).

§                                                         La mediana de la SSA fue de 7,3 meses (IC 95%, 6,3–8,0 meses) para panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC 95%, 7,7–9,4 meses) para FOLFOX4 solo.

3. Igualmente, el añadir panitumumab a un régimen de FOLFOX con bevacizumab resultó en una SSA más precaria y una peor toxicidad en comparación con un régimen FOLFOX con bevacizumab solo en pacientes no determinados por la mutación KRAS con cáncer de colon metastásico (11,4 meses frente a 10,0 meses, CRI = 1,27; IC 95%, 1,06–1,52).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
4. En otro estudio (NCT00339183), se asignaron de manera aleatorizada a los pacientes de cáncer colorrectal metastásico quienes ya habían recibido un régimen con una fluoropirimidina ya sea a FOLFIRI o FOLFIRI más panitumumab.

·                                 En un análisis retrospectivo post hoc, los pacientes con tumores KRAS del tipo natural mostraron una ventaja estadísticamente significativa en la SSA (CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P = 0,004, prueba estratificada de rangos logarítmicos).[Grado de comprobación: 1iiDiii]

§                                                         La mediana de la SSA fue de 5,9 meses (IC 95%, 5,5–6,7 meses) para panitumumab-FOLFIRI y de 3,9 meses (IC 95%, 3,7–5,3 meses) para FOLFIRI solo.

·                                 La SG no fue estadísticamente diferente. Los pacientes con tumores KRAS mutantes no mostraron beneficio alguno ante la adición del panitumumab.

Quimioterapia de segunda línea

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán para pacientes tratados con leucovorina y 5-FU como tratamiento de primera línea, mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con 5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.

De forma similar, en un ensayo de fase III se asignó al azar a los pacientes cuya enfermedad avanzó con irinotecán y 5-FU con leucovorina a 5-FU en infusión, oxaliplatino o FOLFOX4. La mediana de tiempo hasta el avance de la enfermedad fue de 4,6 meses con el FOLFOX4 frente a 2,7 meses con la LV5FU2 (prueba de registro de rango estratificado de dos lados, P < 0,001).[Grado de comprobación: 1iiDiii]

Quimioterapia de tercera línea

Regorafenib es un inhibidor de las múltiples vías de la tirosina cinasa como el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). En septiembre de 2012 , la FDA aprobó el uso de regorafenib en pacientes que habían avanzado en terapias previas. La inocuidad y eficacia del regorafenib se evaluó en un estudio clínico solo con 760 pacientes de cáncer colorrectal metastásico sometidos a tratamiento previo. A los pacientes se les asignó de manera aleatorizada para recibir regorafenib o placebo además del mejor cuidado de apoyo. Los pacientes tratados con regorafenib presentaron una mejoría estadísticamente significativa de la SG (6,4 meses vs. 5 meses, CRI, 0,493; IC 95%, 0,418–0,581; y P < 0,000001 de 1 solo lado).