En la actualidad, hay ocho fármacos activos y aprobados para pacientes
de cáncer colorrectal metastásico que se usan solos o en combinación con otros
medicamentos:
·
Irinotecán.
·
Oxaliplatino.
·
Bevacizumab.
·
Cetuximab.
·
Aflibercept.
·
Panitumumab.
Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los
ensayos clínicos de quimioterapia con pacientes de enfermedad local avanzada,
irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y prolongación del
tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad (PTA), así como una mejor
supervivencia y calidad de vida para quienes recibían quimioterapia en
comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo. En varios ensayos se
analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes con 5-FU y
leucovorina usando diferentes dosis y programas de administración; se hallaron
resultados básicamente equivalentes con una mediana de supervivencia en el
rango de 12 meses.
Metaanálisis
de 13 trabajos randomizados controlados publicados entre 1983 y 1998 que
involucró más de 1300 pacientes
comparando 5-fluoruracilo vs. el mejor tratamiento de soporte. [Colorectal
Cancer Collaborative Group BMJ 2000; 321; 1-5]
Si
bien la quimioterapia mejoró la supervivencia y el tiempo medio a la progresión
aunque este beneficio fue modesto. Tiempo medio a la progresión 4 vs. 10 meses.
Supervivencia media 8 vs 11.7 meses (p < 0.001)
La
evidencia era pobre con respecto a la toxicidad del tratamiento, control de
síntomas y calidad de vida.
El
5-Fluorouracilo en infusión continua es superior al régimen en bolo en términos
de respuesta tumoral (22% vs. 14% p< 0.002) con un ligero incremento, no
clínicamente significativo en supervivencia global (12.1 m vs. 11.3 p< 0.04)
La
toxicidad hematológica es menos importante en el régimen de infusión continua,
pero el síndrome mano-pie más frecuente en este grupo de pacientes.
Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, dos
estudios aleatorizados mostraron que la capecitabina se relacionaba con una
eficacia equivalente cuando se la comparó con el régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y
leucovorina. [Grado de comprobación: 1iiA]
Tres estudios aleatorizados mostraron mejoría en las tasas de respuesta,
supervivencia sin avance (SSA) y SG cuando se combinaron el irinotecán o el
oxaliplatino con 5-FU y leucovorina.
- Un estudio intergrupal, (NCCTG-N9741) comparó luego los
regímenes IFL y FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea con pacientes
de cáncer colorrectal metastásico.
·
Los pacientes asignados al régimen FOLFOX4
presentaron una mejoría en la mediana de SSA (6,9 meses frente a 8,7
meses, P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] =
0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a
19,5 meses, P= 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) en comparación
con los pacientes asignados al azar al régimen IFL.[Grado de comprobación: 1iiA]
- De forma posterior, dos
estudios compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los
pacientes pasaran al tratamiento de primera línea una vez que mostraran
evolución de la enfermedad.[Grado de comprobación: 1iiDiii]
·
La
SSA y la
SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento de ambos
estudios.
- Los ensayos Bolos, Infusional,
o Capaceitabina con Irinotecán- Celexoxib se (BICC-C) evaluaron varios
regímenes distintos con base en el irinotecán para pacientes de cáncer
colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente como
FOLFIRI, mIFL y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[grado de comprobación: 1iiA]
·
En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes,
pero se canceló temprano debido a escasa inscripción.
·
Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor
SSA que los pacientes asignados a mIFL (7,6 m frente a 5,9 m , P =
0,004) o CAPIRI (7,6 m
frente a 5,8 m , P =
0,015).
·
Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las
tasas más elevadas de grado 3 o más de náuseas, vómitos, diarrea,
deshidratación y síndrome de mano-pie.
Desde
la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o de FOLFIRI se considera
aceptable como tratamiento de primera línea para los pacientes de cáncer
colorrectal metastásico.
Cuando se usa un régimen con base
en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal
metastásico, se prefiere FOLFIRI.[Grado de comprobación: 1iiDiii] (
En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de
sustituir 5-FU en infusión por capecitabina. En dos estudios de fase III se
evaluaron el régimen FUOX versus el CAPOX.
·
La mediana de SSA fue de 7,1 meses para el grupo
tratado con CAPOX y de 8,0 meses para el grupo tratado con FUFOX (CRI = 1,17;
IC 95%, 0,96–1,43, P = 0,117) y el CRI estuvo en el rango de
equivalencia preespecificado.
·
El PTA fue de 8,9 meses vs. 9,5 meses (P =
0,153) y alcanzó el rango de equivalencia previamente especificado.[Grado de comprobación: 1iiDiii]
Cuando se utiliza un régimen con
base en oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer
colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de
FUOX. La supervivencia aumenta en auqellos pacientes a los que se le puede
administrar las 3 drogas
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se
une al factor de crecimiento endotelial vascular. El bevacizumab se puede
añadir razonablemente al FOLFIRI o al FOLFOX en pacientes sometidos tratamiento
de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.
- Después de que se aprobara el bevacizumab, se enmendó el
ensayo BICC-C y se asignó al azar a
otros 117 pacientes para recibir el régimen FOLFIRI con bevacizumab o el
régimen mIFL con bevacizumab.
·
Aunque el criterio principal de valoración, la SSA , no fue significativamente
diferente, los pacientes asignados a FOLFIRI con bevacizumab tuvieron una SG
significativamente mejor (todavía no alcanzada durante la mediana de
seguimiento de 22,6 m
frente a 19,2 m , P =
0,007).
- Se asignó al azar a pacientes
de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados
anteriormente a IFL o IFL con bevacizumab.
·
Los pacientes asignados al azar al régimen IFL con
bevacizumab tuvieron una SSA significativamente mejor (10,6 meses en el grupo
al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el
grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de avance de la enfermedad =
0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le
administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se
le administró IFL y un placebo, correspondiendo a CRI de muerte = 0,66; P <
0,001).[Grado de comprobación: 1iiA]
- A pesar de la carencia de
información directa, en la práctica estándar, el bevacizumab se agregó al
FOLFOX como régimen estándar de primera línea considerando los resultados
del NCCTG-N9741. Posteriormente, en un estudio aleatorizado de fase III,
los pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV sin tratamiento previo
fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial de 2 × 2 para CAPOX
comparado con FOLFOX4, y luego a bevacizumab comparado con placebo.
·
En este estudio, 1.401 pacientes fueron asignados
de forma aleatorizada, y la mediana de la SSA fue de 9,4 meses para los pacientes que
recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los que recibieron placebo (CRI = 0,83;
intervalo de confianza [IC] 97,5%, 0,72–0,95, P = 0,0023).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
·
La mediana de la SG fue de 21,3 meses para los pacientes que
recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo
(CRI = 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03, P= 0,077).
·
La mediana de la SSA (bajo el análisis de intención de tratar) en
los grupos que contienen CAPOX fue de 8,0 meses frente a 8,5 meses en los
grupos que contienen FOLFOX4 (CRI = 1,04; IC 97,5%, 0,93–1,16), con el límite
superior del IC 97,5%, notificado bajo al margen de no inferioridad
preestablecido de 1,23.
·
El efecto del bevacizumab en la SG es probablemente menor que
el que se observó en el estudio original de Hurwitz.
- Los investigadores del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes cuya
enfermedad avanzó con leucovorina 5-FU e irinotecán a FOLFOX o FOLFOX con
bevacizumab.
·
Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con
bevacizumab presentaron una mejora estadísticamente significativa de la SSA (7,43 frente a 4,7 meses,
CRI = 0,61; P < 0,0001) y SG (12,9 meses frente a 10,8
meses; CRI = 0,75; P = 0,0011).[Grado de comprobación: 1iiA]
Fundamentado en estos estudios, el
bevacizumab se podría añadir de manera razonable al FOLFIRI o el FOLFOX para
pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal
metastásico. Una gran interrogante la constituyó si debería usarse el uso de
bevacizumab luego que se justificara un tratamiento de primera línea cuando se
bevacizumab como componente de tratamiento de segunda línea, luego de haber
progresado el paciente a una primera línea con bevacizumab. En el 2012 American
Society of Clinical Oncology Annual Meeting, se presentaron datos de un ensayo
aleatorizado controlado. En el ensayo, 820 pacientes de cáncer colorrectal
metastásico, luego que el cancer avanzara estando bajo quimioterapia de primera
línea que incluyó bevacizumab, se asignaron aleatorizadamente para recibir
quimioterapia sin bevacizumab o quimioterapia con bevacizumab. Los pacientes
que recibieron bevacizumab presentaron mejoría en cuanto a la SG en comparación con los
pacientes que no recibieron bevacizumab. La mediana de SG fue de 11,2 meses
para los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia y 9,8 meses
para los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,81; IC 95%, 0,69–0,94;
prueba de rango sin estratificar, P = 0,0062). La mediana de supervivencia sin
avance fue de 5,7 meses por cada paciente que recibió bevacizumab más
quimioterapia y 4,1 meses para aquellos que recibieron quimioterapia sin
bevacizumab (CRI, 0,68; 95% IC, 0,59–0,78; prueba de rango sin
estratificar P < 0,0001).[Grado de
comprobación: 1iiA] En el estudio Phase III SAKK 41/06 Study se demostró que el mantenimiento del
bevacizumab posterior a haber obtenido una respuesta, no tiene ninguna
utilidad. [Grado de comprobación: 1iiA]
Aflibercept es una molécula anti VEGF que ha sido evaluada como
componente terapéutico de segunda línea en pacientes de cáncer colorrectal
metastásico. En un ensayo, 1.226 pacientes fueron asignados al azar para
recibir aflibercept (4 mg/kg IV) o placebo cada dos semanas en combinación con
FOLFIRI. A los pacientes a quienes se les administró aflibercept más FOLFIRI
presentaron una supervivencia significativa en cuanto a la SG relacionada con el placebo
más FOLFIRI (CRI, 0,817; 95,34% IC, 0,713–0,937; P = 0,0032)
con medianas de supervivencia de 13.50 meses versus 12,06 meses,
respectivamente. Aflibercept también mejoró significativamente la SSE (CRI, 0,758; IC, 95%,
0,661–0,69; P < 0,0001), con una mediana de SSE de 6,90
meses versus 4,67 meses, respectivamente. Sobre la base de estos resultados, el
uso de FOLFIRI más aflibercept es un régimen de segunda línea aceptable para
pacientes que habían sido tratados previamente con quimioterapia con base en el
FOLFOX.[Grado de comprobación: 1A] Si continuar con
el bevacizumab o el iniciar aflibercept como tratamiento de segunda línea, es
algo que no se ha abordado en un ensayo clínico, y por lo tanto no hay datos disponibles.
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra
el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Debido a que el
cetuximab afecta la señalización de la tirosina cinasa en la superficie de la
membrana celular, los tumores con mutaciones que causan activación de las vías
descendientes del EGFR de la mutación KRAS, no son sensibles a sus
efectos. Añadir el cetuximab a una quimioterapia multifármacos mejora la
supervivencia en aquellos pacientes de cáncer de colon que carecen de la
mutación KRAS (es decir tipo natural). Lo importante es que
los pacientes de tumores con mutación KRAS pueden presentar un
resultado peor cuando se añade cetuximab a los regímenes quimioterapéuticos
multifármacos que contienen bevacizumab.
- Para los pacientes que han avanzado después de ser sometidos a
regímenes con irinotecán, se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase
II de cetuximab o irinotecán y cetuximab
·
La mediana de la PTA para pacientes que recibieron cetuximab fue
de 1,5 meses, y la mediana de la
PTA para pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab fue
de 4,2 meses. [Grado de comprobación: 1iiDiii]
·
En base a este estudio, el cetuximab se aprobó para
su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento
con 5-FU e irinotecán.
- En el Crystal Study (NCT00154102) se asignó al azar a 1.198
pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI, con cetuximab o
sin este.
·
La adición de cetuximab se relacionó con una mejora
de la SSA (CRI =
0,85; IC 95%, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rangos
logarítmicos), pero no de la SG.[Grado de
comprobación: 1iiDii]
·
En estudios retrospectivos de pacientes de cáncer
colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas al tratamiento con
anticuerpos para el RFCE se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos
naturales de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes
en el codón 12 o 13 del gen KRAS).
·
Se realizó un análisis de subconjunto para evaluar
la eficacia con respecto al estado del KRAS en pacientes inscritos
en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa de respuesta del tumor
entre el estado de la mutación KRAS y el tratamiento (P = 0,03)
pero no con la SSA
(P = 0,07). Entre los pacientes con tumores de tipo natural KRAS,
el CRI favoreció al grupo FOLFIRI con cetuximab (CRI = 0,68; IC 95%,
0,50–0,94).
- En un ensayo aleatorizado, los
pacientes de cáncer colorrectal recibieron
capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab con cetuximab o sin este.
·
La mediana de SSA fue de 9,4 meses en el grupo que
recibió cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibió cetuximab (P =
0,01).
·
En un análisis de subconjunto, los pacientes
tratados con cetuximab con tumores que albergaban un gen KRAS mutado
presentaron una disminución significativa de la SSA en comparación con los pacientes tratados con
cetuximab con tumores KRAS de tipo natural (8,1 meses versus a 10,5
meses; P = 0,04).
·
Los pacientes con tumores con KRAS mutados tratados
con cetuximab presentaron una SSA significativamente más corta que los
pacientes de tumores con KRAS mutados que no recibieron
cetuximab (8,1 meses vs. 12,5 meses; P = 0,003) al igual que la SG (17,2 meses versus a 24,9
meses; P = 0,03).[Grado de comprobación: 1iiDiii][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- El ensayo del Medical Research
Council (MRC) (COIN [NCT00182715] trial) buscó
responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada
con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea
para pacientes con tumores KRAS de tipo natural era
beneficioso.
·
Además, el MRC buscó evaluar el efecto de la
quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua. Los 1,630
pacientes se asignaron de manera aleatorizada a tres grupos de tratamiento:
·
Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino.
·
Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab.
·
Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino
intermitente.
·
Los análisis de las comparaciones entre el grupo A
y B y el grupo A y C se analizaron y se publicaron por separado.
·
En los pacientes con tumores KRAS de
tipo natural (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), la SG no difirió entre los grupos
de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [rango intercuartil (RIQ)
10,3–29,2] en el grupo de control frente a 17,0 meses [IQR, 9,4–30,1] en el
grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95%, 0,87–1,23, P = 0,67).
De forma similar, no hubo efecto en la
SSP (8,6 meses [RIQ, 5,0–12,5] en el grupo de control vs. 8,6
meses [RIQ, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; 0,82–1,12, P =
0,60).[Grado de comprobación: 1iiA]
·
Las razones detrás de la carencia de beneficio al
añadir cetuximab no están claras. Los análisis de subconjunto indican que el
uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior, y el uso
de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con
cetuximab.
·
No hubo diferencia entre los pacientes bajo
tratamiento continuo (grupo A) y los pacientes bajo tratamiento intermitente
(grupo C). La mediana de supervivencia en la población bajo intensión de
curación (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IQR, 9,4–26,1) en el
grupo A y 14,4 meses (IQR, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80%,
1,008–1,165). En la población de cada protocolo, que incluyó solo a esos
pacientes que no habían evolucionado en la duodécima semana y que fueron
asignados a continuar el tratamiento o ingresar en un receso quimioterapéutico
(grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6
meses (IQR, 13,0–28,1) en el grupo A y 18,0 meses (IQR, 12,1–29,3) en el grupo
C (CRI, 1,087, IC 95%, 0,986–1,198). Los límites superiores de IC para el CRI
en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya
predefinida. Mientras que la quimioterapia intermitente no se consideró no
inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al
resultado en los pacientes.
- El estudio OPUS buscaba
evaluar los efectos de añadir cetuximab a un tratamiento de primera línea
con un régimen FOLFOX, en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico,
de fase ll con pacientes de cáncer colorrectal metastásico con expresión
EGFR.
·
En un ensayo con 344 pacientes, se asignaron de
manera aleatorizada para recibir FOLFOX-4 solo o FOLFOX-4 más cetuximab. No
hubo diferencia estadística significativa en la tasa de respuesta o SSE.
·
En un análisis de subconjunto, los pacientes con
tumores de tipo natural KRAS fueron analizados de manera
separada. En la población con tumores de tipo natural KRAS, hubo
una mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta (61% vs.
37%, P = 0,011) y PFS (7,7 meses vs. 7,2 meses, P =
0,0163).
·
En un análisis subconjunto, los pacientes con
tumores mutantes KRAS que recibían FOLFOX4-cetuximab
presentaron de manera significativa una peor SSA que los pacientes con tumores
mutantes KRAS que recibían FOLFOX4 (5,5 meses vs. 8,6
meses, P = 0,0192).[Grado de comprobación: 1iiD]
El panitumumab es un anticuerpo completamente humanizado versus el RFCE.
La administración de fármacos y alimentos de USA aprobó el panitumumab para
usarlo en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la
quimioterapia. En ensayos clínicos, el panitumumab mostró eficacia como fármaco
único o en tratamiento combinado, lo que fue congruente en cuanto a sus efectos
en la SSE y la SG con el cetuximab. Parece
haber en este un efecto de clase congruente.
- En un ensayo de fase III, los pacientes de cáncer colorrectal
resistente a la quimioterapia se asignaron de manera aleatorizada a
panitumumab o al mejor cuidado de apoyo.
·
Los pacientes que recibieron panitumumab
presentaron una mejoría en cuando a la
SSA (8 semanas vs. 7,3 semanas, CRI, 0,54; IC 95%,
0,44–0,66; P < 0,0001).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
·
No hubo diferencia en la SG , se pensó que esto fue el
resultado de que el 76% de los pacientes que recibieron los mejores cuidados
médicos de apoyo se pasaron al grupo que recibió panitumumab.
- En el estudio PRIME (NCT00364013), 1.183
pacientes fueron asignados de forma aleatorizada a FOLFOX4 con panitumumab
o sin este como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal
metastásico. El estudio fue modificado para aumentar el tamaño de la
muestra para incluir pacientes con tumores KRAS del tipo
natural y a pacientes con tumores KRAS mutantes de forma
separada
·
Se observó una mejoría estadísticamente
significativa en la SSA
en los pacientes con tumores KRAS de tipo natural que
recibieron panitumumab-FOLFOX4 comparados con aquellos que recibieron solo
FOLFOX4 (CRI = 0,80; IC 95%, 0,66–0,97; P = 0,02, se utilizó
la prueba estratificada de rangos logarítmicos).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
·
La mediana de la SSA fue de 9,6 meses (IC 95%, 9,2–11,1 meses)
para pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC 95%,
7,5–9,3 meses) para aquellos en FOLFOX4. No hubo diferencias significativas en la SG entre los grupos (CRI =
0,83; IC 95%, 0,67–1,02; P = 0,072).
·
Para los pacientes con tumores KRAS mutantes,
la SSA fue más
precaria con la adición del panitumumab (CRI= 1,29; IC 95%, 1,04–1,62; P =
0,02, prueba estratificada de rangos logarítmicos).
§
La mediana de la SSA fue de 7,3 meses (IC 95%, 6,3–8,0 meses) para
panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC 95%, 7,7–9,4 meses) para FOLFOX4 solo.
- Igualmente, el añadir
panitumumab a un régimen de FOLFOX con bevacizumab resultó en una SSA más
precaria y una peor toxicidad en comparación con un régimen FOLFOX con
bevacizumab solo en pacientes no determinados por la mutación KRAS con
cáncer de colon metastásico (11,4 meses frente a 10,0 meses, CRI = 1,27;
IC 95%, 1,06–1,52).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
- En otro estudio (NCT00339183), se asignaron de manera
aleatorizada a los pacientes de cáncer colorrectal metastásico quienes ya
habían recibido un régimen con una fluoropirimidina ya sea a FOLFIRI o
FOLFIRI más panitumumab.
·
En un análisis retrospectivo post hoc, los
pacientes con tumores KRAS del tipo natural mostraron una
ventaja estadísticamente significativa en la SSA (CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P =
0,004, prueba estratificada de rangos logarítmicos).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
§
La mediana de la SSA fue de 5,9 meses (IC 95%, 5,5–6,7 meses) para
panitumumab-FOLFIRI y de 3,9 meses (IC 95%, 3,7–5,3 meses) para FOLFIRI solo.
·
La
SG no fue estadísticamente diferente. Los pacientes
con tumores KRAS mutantes no mostraron beneficio alguno ante
la adición del panitumumab.
La quimioterapia de segunda línea con irinotecán para pacientes tratados
con leucovorina y 5-FU como tratamiento de primera línea, mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con
5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.
De forma similar, en un ensayo de
fase III se asignó al azar a los pacientes cuya enfermedad avanzó con
irinotecán y 5-FU con leucovorina a 5-FU en infusión, oxaliplatino o FOLFOX4.
La mediana de tiempo hasta el avance de la enfermedad fue de 4,6 meses con el
FOLFOX4 frente a 2,7 meses con la
LV 5FU2 (prueba de registro de rango estratificado de dos
lados, P < 0,001).[Grado de comprobación: 1iiDiii]
Regorafenib es un inhibidor de las
múltiples vías de la tirosina cinasa como el factor de crecimiento endotelial
vascular (FCEV). En septiembre de 2012 , la FDA aprobó el uso de regorafenib en pacientes que
habían avanzado en terapias previas. La inocuidad y eficacia del regorafenib se
evaluó en un estudio clínico solo con 760 pacientes de cáncer colorrectal
metastásico sometidos a tratamiento previo. A los pacientes se les asignó de
manera aleatorizada para recibir regorafenib o placebo además del mejor cuidado
de apoyo. Los pacientes tratados con regorafenib presentaron una mejoría
estadísticamente significativa de la
SG (6,4 meses vs. 5 meses, CRI, 0,493; IC 95%, 0,418–0,581;
y P < 0,000001 de 1 solo lado).
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